Syllabus del corso
Obiettivi
Apprendere le principali tecniche di modellistica molecolare utilizzabili nella modellizzazione delle interazioni tra
una macromolecola e un ligando per lo studio e la razionalizzazione di processi biologici
Conoscenza e comprensione:
Al termine del corso lo studente conosce:
1. la natura delle interazioni tra molecole
2. i concetti di geometria molecolare e di PES (Potential Energy Surface).
3. il metodo della Meccanica Molecolare per il calcolo di energie molecolari e di interazione.
4. i principali metodi di simulazione molecolare
5. le applicazioni del Docking Molecolare per lo studio delle interazioni tra macromolecola e ligando.
6. le tecniche 3D-QSAR per la progettazione di ligandi con aumentata attività con specifici target.
Capacità di applicare conoscenza e comprensione:
Al termine del corso lo studente è in grado di:
1. ottenere geometrie di minima energia di ligandi
2. maneggiare la struttura di macromolecole depositate nella banca dati PDB
3. impostare una simulazione di Dinamica Molecolare ed analizzarne i risultati
4. costruire modelli quantitativi
Autonomia di giudizio.
Al termine del corso lo studente è in grado di:
scegliere il metodo di simulazione più appropriato per lo studio del sistema di interesse;
Abilità comunicative.
Saper descrivere in una relazione tecnica in modo chiaro e sintetico ed esporre oralmente con proprietà di linguaggio gli obiettivi, il procedimento ed i risultati delle elaborazioni effettuate in laboratorio.
Capacità di apprendimento
Essere in grado di applicare le conoscenze acquisite a contesti differenti da quelli presentati durante il corso, e di comprendere gli argomenti trattati nella letteratura scientifica riguardante gli aspetti modellistici di chimica computazionale.
Contenuti sintetici
Natura delle interazioni tra molecole: forze elettrostatiche; interazione tra dipoli; dipoli indotti; potenziale di
interazione intermolecolare (Lennard-Jones), forze a lungo e corto raggio, forze dispersive.
Geometria molecolare e PES (Potential Energy Surface).
Il metodo della Meccanica Molecolare per il calcolo di energie molecolari e di interazione.
Metodi di simulazione molecolare: il metodo Monte Carlo Metropolis per la stima di proprietà molecolari
all'equilibrio; la Dinamica Molecolare per lo studio di macromolecole.
Il Docking Molecolare per lo studio delle interazioni tra macromolecola e ligando.
Tecniche di 3D-QSAR per la progettazione di ligandi con aumentata attività con specifici target.
Esperienze di laboratorio.
Programma esteso
Strutture 3D di macromolecole biologiche. Banca dati PDB.
Natura elettrostatica delle interazioni tra molecole: forze esercitate tra cariche puntiformi; forze esercitate tra
cariche e dipoli e dipolo-dipolo; dipoli indotti e dipoli istantanei (transienti).
Potenziale di interazione intermolecolare (potenziale di Lennard-Jones), forze a lungo e corto raggio, forze
dispersive.
Definizione di geometria molecolare e di PES (Potential Energy Surface). Ricerca di punti di minimo sulla PES:
Metodo Newton-Raphson e metodi approssimati. Problema dei molti minimi: ricerca sistematica e deterministica.
Il metodo della Meccanica Molecolare per il calcolo di energie molecolari e di interazione. Descrizione classica dei
sistemi molecolari. Force Fields. Valori “naturali” dei parametri geometrici e trasferibilità dei parametri.
Formulazione delle interazioni nella MM; campo di forza armonico e suoi limiti; legge di Hooke generalizzata.
Potenziali armonici di stretching, di bending e di strecth?bend; Potenziali torsionali; Potenziali di non legame.
Calcolo dell'energia di interazione.
Metodi di simulazione molecolare: Caratteristiche dei sistemi molecolari reali; calcolo di proprietà di un insieme
macroscopico di particelle come valor medio, pesato sull’energia, delle proprietà delle singole molecole. Stato del
sistema e spazio delle fasi.
Il metodo Monte Carlo Metropolis per la stima di proprietà molecolari all'equilibrio.
La Dinamica Molecolare per lo studio di macromolecole, processi e fenomeni di interesse biologico.
Calcolo di proprietà di un insieme macroscopico di particelle come media temporale di valori istantanei (Ipotesi
ergodica).
Schema logico di una simulazione di dinamica molecolare. Impostazione di una simulazione e analisi delle
traiettorie.
Estensioni del metodo della dinamica molecolare: REMD, Steered Dynamics, Meta Dynamics, Free Energy
Perturbation.
Il Docking Molecolare per lo studio delle interazioni tra macromolecola e ligando. Posing e funzioni di scoring. Limiti
dei metodi di docking. Analisi sistematica di diverse funzioni di score.
Tecniche di 3D-QSAR per la progettazione di ligandi con aumentata attività con specifici target.
Costruzione di un modello QSAR. Proprietà molecolari e descrittori molecolari come variabili del modello.
Descrittori 3D WHIM e G-WHIM. Metodo COMFA e successive modifiche. Pre-selezione delle variabili del
modello. Metodi di fitting (R2) e di predizione (Q2). Algoritmo genetico per la selezione delle variabili del modello.
Prerequisiti
Prerequisiti. Conoscenze di fisica classica: forze, energie, interazioni elettrostatiche.
Conoscenza di processi biochimici.
Propedeuticità. Nessuna
Modalità didattica
Lezioni frontali (28 ore, 4 CFU) ed esercitazioni pratiche in laboratorio (20 ore, 2 CFU).
L'insegnamento verrà tenuto in lingua italiana.
Materiale didattico
Slides e dispense. Disponibili sulla piattaforma e-learning dell'insegnamento.
Bibliografia. Articoli scientifici selezionati per i diversi argomenti disponibili sulla piattaforma e-learning dell'insegnamento.
Periodo di erogazione dell'insegnamento
Secondo semestre
Modalità di verifica del profitto e valutazione
La verifica dell'apprendimento avviene con esame finale orale.
Lo studente deve redigere una relazione tecnica sulle esperienze effettuate in laboratorio, esponendo chiaramente la procedura adottata, i risultati ottenuti e l'analisi degli stessi.
L'esame sarà basato su quanto esposto nella relazione facendo i necessari collegamenti con i concetti teorici appresi durante le lezioni. Le risposte dello studente dovranno essere sempre motivate e collegate a concetti più ampi.
Nella prova finale, per quanto possibile, lo studente verrà valutato sulla base dei seguenti criteri:
1) conoscenza e capacità di comprensione ;
2) capacità di collegare i diversi concetti;
3) autonomia di ragionamento;
4) capacità di utilizzare correttamente il linguaggio scientifico
Orario di ricevimento
Ricevimento. Su appuntamento tramite richiesta via email al docente.
Sustainable Development Goals
Aims
To learn the main molecular modeling techniques that can be used in the modeling of the interactions between a macromolecule and a ligand for the study and rationalization of biological processes.
Knowledge and understanding:
At the end of the course the student knows:
1. the nature of interactions between molecules
2. the concepts of molecular geometry and PES (Potential Energy Surface).
3. the Molecular Mechanics method for calculating molecular energies and interaction.
4. the main methods of molecular simulation
5. the applications of the Molecular Docking for the study of the interactions between macromolecule and ligand.
6. 3D-QSAR techniques for the design of ligands with increased activity with specific targets.
Ability to apply knowledge and understanding:
At the end of the course the student is able to:
1. obtain minimum energy ligand geometries
2. handle the structure of macromolecules deposited in the PDB database
3. set up a Molecular Dynamics simulation and analyze the results
4. build quantitative models
Making judgements
At the end of the course the student is able to:
choose the most appropriate simulation method for studying the system of interest;
Communication skills
To be able to describe in a technical report in a clear and concise way (and to explain orally with a suitable language) the objectives, the procedure and the results of the elaborations carried out in the lab.
Learning skills
Be able to apply the acquired knowledge to different contexts from those presented during the course, and to understand the topics covered in the scientific literature concerning the modeling aspects of computational chemistry.
Contents
Nature of molecular interactions: electrostatic forces; interaction between dipoles; induced and transient dipoles; intermolecular interaction potential (Lennard-Jones), long and short-range forces, dispersive forces.
Molecular geometry and PES (Potential Energy Surface).
The Molecular Mechanics method for the calculation of molecular and interaction energies .
Molecular simulation methods: the Monte Carlo Metropolis method for the estimation of molecular properties at equilibrium; Molecular Dynamics for the study of macromolecules.
Molecular Docking for the study of interactions between macromolecule and ligand.
3D-QSAR techniques for the design of ligands with increased activity with specific targets.
Laboratory experiences.
Detailed program
3D structures of biological macromolecules. PDB database.
Electrostatic nature of molecular interactions : forces exerted between point charges; forces exerted between charges and dipoles and dipole-dipole; dipoles and instantaneous dipoles (transients).
Intermolecular interaction potential (Lennard-Jones potential), long and short-range forces, dispersive forces.
Definition of molecular geometry and PES (Potential Energy Surface). Search for minimum points on PES: Newton-Raphson method and approximate methods. Problem of the many minima: systematic and deterministic research.
The Molecular Mechanics method for the calculation of molecular and interaction energies . Classical description of molecular systems. Force Fields. "Natural" values of the geometric parameters and transferability of the parameters. Formulation of interactions in the MM; harmonic force field and its limits; generalized Hooke law. Harmonic stretching, bending and strecth-bend potentials; Torsion potentials; Non-binding potentials. Calculation of interaction energy.
Molecular simulation methods: Characteristics of real molecular systems; calculation of properties of a macroscopic set of particles as a mean value, weighted on energy, of the properties of the single molecules. System status and phase space.
The Monte Carlo Metropolis method for the estimation of molecular properties at equilibrium.
Molecular Dynamics for the study of macromolecules, processes and phenomena of biological interest.
Calculation of properties of a macroscopic set of particles as temporal mean of instantaneous values (ergodic hypothesis).
Logical scheme of a molecular dynamics simulation. Setting up a simulation and analysis of the trajectories.
Extensions of the molecular dynamics method: REMD, Steered Dynamics, Meta Dynamics, Free Energy Perturbation.
Molecular Docking for the study of interactions between macromolecule and ligand. Posing and scoring functions. Limits of the docking methods. Systematic analysis of different score functions.
3D-QSAR techniques for the design of ligands with increased activity with specific targets.
Construction of a QSAR model. Molecular properties and molecular descriptors as variables of the model.
3D WHIM and G-WHIM descriptors. COMFA method and subsequent modifications. Pre-selection of model variables.
Fitting (R2) and prediction (Q2) methods. Genetic algorithm for the selection of model variables.
Prerequisites
Background. Knowledge of classical physics: forces, energies, electrostatic interactions.
Knowledge of biochemical processes.
Prerequisites. None
Teaching form
Classroom lectures (28 hours, 4 ECTS) and practicals (20 hours, 2 ECTS).
Teaching language: italian.
Textbook and teaching resource
Slides, and handouts available at the e-learning platform of the course.
Bibliography. Selected scientific papers about the different topics available at the e-learning platform of the course.
Semester
Second semester
Assessment method
The assessment of learning takes place with a final oral examination.
The student must prepare a technical report on the experiences made in the laboratory, clearly explaining the procedure adopted, the results obtained and the analysis of the same.
The examination will be based on what was presented in the report making the necessary connections with the theoretical concepts learned during the lessons. Student responses should always be motivated and linked to broader concepts.
In the final examination, as far as possible, the student will be evaluated on the basis of the following criteria:
1) knowledge and ability to understand;
2) ability to connect different concepts;
3) reasoning autonomy;
4) ability to correctly use scientific language
Office hours
Contact. On demand by email to the lecturer.
Sustainable Development Goals
Staff
-
Giorgio Moro
