Course Syllabus

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L'insegnamento si propone di approfondire le strategie computazionali impiegate più frequentemente nell’ambito della bioinformatica strutturale, con interesse rivolto alla caratterizzazione delle macromolecole biologiche in termini sia delle loro proprietà statiche che dinamiche. Verrà inoltre fornita una panoramica sull’implementazione di tali strategie nelle piattaforme di calcolo più diffuse.

Conoscenza e capacità di comprensione.
Al termine dell’insegnamento, lo studente saprà:

  • conoscere le strategie computazionali finalizzate allo studio delle relazioni struttura-funzionalità di marcomolecole biologiche
  • comprendere i principali algoritmi su cui si fondano tali metodologie computazionali
  • comprendere le differenze tra i vari metodi e tools computazionali, in termini teorici e di applicabilità, finalizzati allo studio di molecole di interesse biologico/industriale
  • utilizzare in autonomia software e web-server per la ricerca conformazionale e per simulazioni di riconoscimento molecolare (proteina-ligando, proteina-peptide, proteina-proteina).

Capacità di applicare conoscenza e comprensione.
Lo studente saprà, al termine dell’insegnamento, saper applicare le conoscenze acquisite, sapendo riconoscere, da un punto di vista pratico e teorico, potenzialità ed eventuali limiti delle metodologie bioinformatiche trattate.

Autonomia di giudizio.
Al termine di questa attività formativa, lo studente saprà essere in grado di scegliere l’approccio computazionale più idoneo per affrontare problematiche a carattere molecolare di rilevanza biologica/indusriale specifiche. Dovrà anche essere in grado di valutare con criticità i risultati di simulazioni computazionali e di darne autonomamente un’interpretazione.

Abilità comunicative.
Questa attività formativa consentirà allo studente di esporre in modo idoneo gli argomenti trattati e i concetti appresi con opportuno linguaggio scientifico.

Capacità di apprendimento
Al termine dell'insegnamento lo studente avrà gli strumenti necessari per applicare conoscenze e abilità acquisite nel trattare problematiche differenti da quelle affrontate a lezione. Disporrà inoltre delle basi sufficienti alla consultazione autonoma di riviste scientifiche riguardanti studi computazionali.

  • Modelling computazionale della struttura di macromolecole biologiche.
  • Relazione tra struttura molecolare ed energia in meccanica molecolare (MM).
  • Cenni sulla relazione tra struttura molecolare ed energia in meccanica quantistica (QM) e tecniche ibride per lo studio della reattività di macromolecole (QM-MM)
  • Ottimizzatori locali e globali, nella teoria e nella pratica.
  • La teoria del Docking Molecolare (proteina-ligando, proteina-proteina, covalente, proteina-peptide) ed applicazioni pratiche.
  • Approfondimento di tecniche di simulazione.
  • Cenni di protein design computazionale.
  • Introduzione alla bioinformatica strutturale: sviluppo, fondamenti ed applicabilità; cenni di informatica e il concetto della computazionabilità; modelling computazionale della struttura di macromolecole biologiche; la valutazione della bontà di una struttura molecolare e la sua preparazione al modelling.
  • Relazione teorica tra struttura molecolare ed energia: gradi di libertà, Z-matrix e simmetria; analisi topologica/matematica della PES (definizione di punto di minimo e stato di transizione).
  • L'energia in meccanica molecolare: determinazione dei termini di un force field (FF); confronto tra diversi FF e le loro applicazioni; ottimizzazione dei parametri del FF.
  • L'energia in meccanica quantistica (cenni) e panoramica sulle tecniche ibride (QM/MM, ONIOM) per lo studio della reattività di sistemi proteici (con applicazioni in catalisi e drug design). Tutorial pratico di QM/MM.
  • Ottimizzatori locali: algoritmi di ordine zero, primo e secondo (simplex, grid search, univariate search, steepest descent, gradienti coniugati, Newton-Raphson (NR) e quasi-NR); algoritmi di ricerca di stati di transizione per la stima delle costanti di velocità di processi chimico-biologici. Esercitazione pratica: utilizzo di diversi algoritmi per la ricerca di minimo locale, in modo da razionalizzarne le performance sulla base della teoria.
  • Ottimizzatori globali: algoritmi deterministici e stocastici a confronto (multi-start, Floudas, Monte Carlo Metropolis, Simulated Annealing, algoritmi evolutivi). Esercitazione pratica: algoritmi stocastici per la ricerca di minimo globale e per il folding di un piccolo peptide.
  • Algoritmi di Docking Molecolare: l’architettura del calcolo; i search algorithms (stocastici e sistematici); le scoring functions implementate nei software più popolari; la griglia di energia potenziale; il docking covalente; il docking macromolecola-macromolecola e le sue applicazioni; survey sui software e web server più popolari; indicazioni pratiche su utilizzo dei programmi. Esercitazioni pratiche: docking con diversi FF a confronto per comprendere limiti e potenzialità della tecnica; docking covalente con diverse applicazioni (drug design/industriale); docking proteina-proteina e mutagenesi in silico usando software in locale e web-servers.
  • Teoria di Dinamica Molecolare: cenni di termodinamica statistica, gli ensamble termodinamici; l’integrazione di Verlet e altri algoritmi di integrazione; termostati e barostati; analisi delle traiettorie e interpretazione delle simulazioni; cenni di coarse-grained. Tutorial/esercitazione: diversi protocolli di dinamica a confronto; come usare la dinamica per ricavare informazioni biologiche e per il calcolo delle grandezze termodinamiche.
  • Cenni di Protein Design: approcci più diffusi di design proteico de novo; machine learning-guided protein design (esempi); webserver utili; applicazioni.

Prerequisiti.
Non sono strettamente necessarie conoscenze specifiche. Tutta la teoria necessaria ad affrontare le varie tematiche verrà ripresa da zero. E' auspicabile l'interesse a voler approfondire in silico i dettagli molecolari alla base dei fenomeni chimico-bilogici.

Propedeuticità. Nessuna

-14 lezioni da due ore svolte in modalità prevalentemente erogativa in presenza;
-7 attività di esercitazione da due ore svolte in modalità interattiva in presenza;

Slides. Disponibili sulla piattaforma e-learning dell'insegnamento.
Dispense. Disponibili sulla piattaforma e-learning dell'insegnamento.
Bibliografia. Selezione di articoli scientifici e monografie a complemento/approfondimento delle tematiche viste a lezione.

Libri di testo per (eventuale) supporto
“Bioinformatica” , Stefano Pascarella, Alessandro Paiardini;

"Molecular Modelling", Andrew Leach.

"Introduction to Computational Chemistry", Frank Jensen (chapter 2).

Secondo semestre

L'esame consiste nella preparazione di un elaborato su alcune delle esercitazioni / dimostrazioni pratiche svolte a lezione. Tale elaborato verrà poi discusso in modalità orale.

Ricevimento: su appuntamento tramite richiesta via email al docente

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The goal of the course is to enable master students to get deep knowledge of the most popular computational methodologies employed in the context of structural bioinformatics. More specifically, both static properties and dynamic behavior of biological macromolecules will be addressed and characterized in detail. The course also aims to give a comprehensive survey of the implementation of such methodologies in the most popular software and computational platforms.

Knowledge and understanding. At the end of the course, the student will:

  • know the computational strategies generally used to discern structure-function relationships in biological macromolecules.
  • comprehend the algorithms on which such computational strategies rely.
  • understand the differences among computational methods and tools, both from theoretical and practical standpoints, and their role in the study of moelcular systems with biological/industrial relevance.
  • choose and use autonomously software and web-server for conformational search and molecular recognition simulations (protein-ligand, protein-peptide, protein-protein)

Applying knowledge and understanding.
At the end of this training activity, the student will be able to apply the gained knowledge, using it to recognize (theoretically and practically) potentialities and (eventual) limits of the bioinformatic strategies seen during the course.

Making judgments.
At the end of the course, the student will be able to choose the most suitable computational method to address a specific biological-chemical issue. He will be also able to critically analyze results obtained from computational calculations and to interpret them properly.

Abilità comunicative.
This training activity will allow the student to express himself adequately, and with scientific language, in the explanation of the various addressed topics.

Learning skills.
At the end of the course the student will dispose of all the tools that are necessary to apply his knowledge to address issues others than those presented during the course. He will be able to plan bioinformatic calculations on the basis of his gained knowledge, together with skills of literature reading and understanding.

  • The computational modelling of protein structure.
  • Relationship between molecular structure and energy in molecular mechanics (MM).
  • Hints of relationship between molecular structure and energy in quantum mechanics (QM) and Hybrid techniques (QM/MM).
  • Global and local search algorithms, in theory and practice
  • Molecular Docking (protein-ligand, protein-protein, covalent docking, protein-peptide), in theory and practice
  • Simulation techniques.
  • Computational protein design
  • Introduction to structural bioinformatics: development, foundations and its applicability; hints of computer science and the concept of computability; computational modeling of the structure of biological macromolecules; the evaluation of the goodness of a molecular structure and its preparation for modeling.
  • Relationship between molecular structure and energy: degrees of freedom, Z-matrix and symmetry; topological / mathematical analysis of the PES (definition of minimum point and transition state).
  • Energy in molecular mechanics: determination of the terms of a force field (FF); comparison between different FFs and their applications; optimization of the FF parameters.
  • Energy in quantum mechanics (outline) and overview of hybrid techniques (QM / MM, ONIOM) for the study of the reactivity of biological systems (with applications in catalysis and drug design). Practical QM / MM tutorial.
  • Local optimizers: zero, first and second order algorithms (simplex, grid search, univariate search, steepest descent, conjugate gradients, Newton-Raphson (NR) and quasi-NR); transition state search algorithms for estimating the rate constants of chemical-biological processes. Practical exercise: use of different algorithms to search for a local minimum, in order to rationalize its performance on the basis of the theory.
  • Global optimizers: deterministic and stochastic algorithms compared (multi-start, Floudas, Monte Carlo Metropolis, Simulated Annealing, evolutionary algorithms). Practical exercise: stochastic algorithms for the search for a global minimum and for the folding of a small peptide.
  • Molecular Docking Algorithms: the computing architecture; search algorithms (stochastic and systematic); the scoring functions implemented in the most popular software; the potential energy grid; covalent docking; macromolecule-macromolecule docking and its applications; survey on the most popular software and web servers; practical information on using the programs. Practical exercises: docking with different FFs in order to understand the limits and potential of the technique; covalent docking with different applications (drug design / industrial); protein-protein docking and in silico mutagenesis using web-servers.
  • Molecular Dynamics Theory: basics of statistical thermodynamics, thermodynamic ensembles; the integration of Verlet and other integration algorithms; thermostats and barostats; trajectory analysis and simulation interpretation; hints of coarse-grained. Tutorial / exercise: different dynamics protocols compared; how to use dynamics to obtain biological information and to calculate thermodynamic quantities.
  • Protein Design: basic approaches for de novo design of proteins; machine learning-guided protein design (examples); useful webserver; applications.

Background.
Specific knowledge of other topics is not required. All the theory necessary to deal with the various topics will be taken from scratch. It is preferable being motivated toward in silico investigations of molecular basis of chemical-biological processes.

Prerequisites. None

-14 two-hour lectures, in person, Delivered Didactics
-7 two-hour practical classes, in person, Interactive Teaching

Slides. Available at the e-learning platform of the course.
Handouts. Available at the e-learning platform of the course.
Bibliography. Selected scientific papers and reviews.

Suggested textbooks

“Bioinformatica” , Stefano Pascarella, Alessandro Paiardini;

"Molecular Modelling", Andrew Leach.

"Introduction to Computational Chemistry", Frank Jensen (chapter 2).

Second semester

The exam consists in the preparation of a written report on some of the exercises / practical demonstrations carried out in class. This report will then be discussed orally.

Contact: on demand by email to the lecturer.

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Key information

Field of research
CHIM/03
ECTS
6
Term
Second semester
Activity type
Mandatory to be chosen
Course Length (Hours)
42
Degree Course Type
2-year Master Degreee
Language
Italian

Staff

    Teacher

  • FA
    Federica Arrigoni

Students' opinion

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Bibliography

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Enrolment methods

Manual enrolments