Syllabus del corso
Obiettivi
L'insegnamento si propone di esplorare le principali strategie computazionali utilizzate nel molecular modeling e nella bioinformatica strutturale, con un focus sulla caratterizzazione delle macromolecole biologiche. Verranno affrontati sia gli aspetti strutturali statici sia il comportamento dinamico delle biomolecole, insieme alla simulazione delle interazioni molecolari e allo studio dei meccanismi che ne determinano la reattività. Il corso offrirà inoltre una panoramica sullo stato dell'arte dell’impiego pratico di queste metodologie nei principali ambienti di calcolo e software di modellistica molecolare attualmente in uso.
Conoscenza e capacità di comprensione
Al termine dell’insegnamento, lo studente saprà:
- conoscere le strategie computazionali finalizzate allo studio delle relazioni struttura-funzionalità di marcomolecole biologiche
- comprendere i principali algoritmi su cui si fondano tali metodologie computazionali
- comprendere le differenze tra i vari metodi e tools computazionali, in termini teorici e di applicabilità, finalizzati allo studio di molecole di interesse biologico/industriale
- utilizzare in autonomia software e web-server per simulazioni di riconoscimento molecolare (proteina-ligando, proteina-peptide, proteina-proteina) e di supporto al protein design.
Capacità di applicare conoscenza e comprensione
Lo studente saprà, al termine dell’insegnamento, saper applicare le conoscenze acquisite, sapendo riconoscere, da un punto di vista pratico e teorico, potenzialità ed eventuali limiti delle metodologie computazionali trattate.
Autonomia di giudizio
Al termine di questa attività formativa, lo studente sarà in grado di scegliere l’approccio computazionale più idoneo per affrontare problematiche a carattere molecolare di rilevanza biologica o industriale. Saprà inoltre valutare con spirito critico i risultati di simulazioni computazionali e fornirne un’interpretazione autonoma. Tali competenze saranno sviluppate attraverso esercitazioni guidate, discussioni interattive in aula sui casi studio proposti e l’analisi critica dei dati ottenuti tramite gli strumenti computazionali presentati nel materiale didattico fornito.
Abilità comunicative
Questa attività formativa consentirà allo studente di esporre in modo idoneo gli argomenti trattati e i concetti appresi con opportuno linguaggio scientifico. Lo sviluppo di tali abilità è supportato dalla preparazione e presentazione di relazioni scritte su attività svolte a lezione, basate sull’analisi e discussione di letteratura scientifica, che costituiscono parte integrante dell’esame finale.
Capacità di apprendimento
Al termine dell'insegnamento lo studente avrà gli strumenti necessari per applicare conoscenze e abilità acquisite nel trattare problematiche differenti da quelle affrontate a lezione. Disporrà inoltre delle basi sufficienti alla consultazione autonoma di riviste scientifiche riguardanti studi computazionali.
Contenuti sintetici
- Modelling computazionale della struttura di macromolecole biologiche.
- Relazione tra struttura molecolare ed energia nell'ambito della meccanica molecolare (MM).
- Cenni sulla relazione tra struttura molecolare ed energia in meccanica quantistica (QM) e tecniche ibride per lo studio della reattività di macromolecole (QM-MM).
- Ottimizzatori locali e globali, nella teoria e nella pratica.
- Fondamenti teorici del molecular docking e principali applicazioni: docking proteina-ligando, proteina-peptide, proteina-proteina e covalente.
- Approfondimento di tecniche di simulazione (dinamica molecolare, simulazioni Coarse Grained).
- Cenni di protein design computazionale.
- Applicazioni di intelligenza artificiale (AI) e machine learning (ML) a supporto delle simulazioni, della predizione di struttura e del protein design (de novo e rational).
Programma esteso
Fondamenti di bioinformatica strutturale e modellistica molecolare:
- Intriduzione al molecular modeling, contesto ed ambiti di applicazione;
- Concetto di computazionabilità e requisiti di base per il molecular modeling;
- Valutazione della bontà di una struttura molecolare e la sua preparazione al modelling;
- Approcci AI-based per la predizione della struttura proteica.
Struttura molecolare ed energia:
- Relazione teorica tra struttura e energia: gradi di libertà, coordinate interne (Z-matrix), simmetria molecolare;
- Analisi topologica della superficie di energia potenziale (PES);
- L'energia in meccanica molecolare: componenti di un force field (FF), confronto tra diversi FF (anche Coarse Grained) e le loro applicazioni;
- L'energia in meccanica quantistica (cenni) e panoramica sulle tecniche ibride (QM/MM, ONIOM) per lo studio della reattività di sistemi proteici (con applicazioni in catalisi e drug design);
- TUTORIAL:
-Esempio di calcolo QM e QM/MM.
Algoritmi di ottimizzazione:
- Ottimizzatori locali: algoritmi di ordine zero, primo e secondo (simplex, grid search, univariate search, steepest descent, gradienti coniugati, Newton-Raphson (NR) e quasi-NR); algoritmi di ricerca di stati di transizione per la stima delle costanti di velocità di processi chimico-biologici;
- Ottimizzatori globali: algoritmi deterministici e stocastici a confronto (multi-start, Floudas, Monte Carlo Metropolis, Simulated Annealing, algoritmi evolutivi);
- ESERCITAZIONI:
-Utilizzo di diversi algoritmi per la ricerca di minimo locale, in modo da razionalizzarne le performance sulla base della teoria;
-Utilizzo di algoritmi stocastici per la ricerca di minimo globale e per il ripiegamento di un piccolo peptide.
Molecular Docking
- Algoritmi di Docking Molecolare: search algorithms (stocastici e sistematici) e scoring functions implementate nei software più popolari;
- La griglia di energia potenziale e concetti chiave nel pre-processing;
- Il docking covalente e il docking macromolecola-macromolecola e le sue applicazioni;
- Survey sui software e web server più popolari ed indicazioni pratiche su utilizzo dei programmi;
- ML nel docking ed AI per drug design;
- ESERCITAZIONI:
-Docking semiflessibile con diverse teorie a confronto, per comprendere limiti e potenzialità della tecnica;
-Docking covalente per diverse applicazioni (drug design/industriale);
-Docking proteina-proteina e mutagenesi in silico usando software in locale e web-servers.
La Dinamica Molecolare
- Cenni di termodinamica statistica e insiemi canonici;
- Algoritmi di integrazione, termostati e barostati;
- Analisi delle traiettorie.
- Applicazioni della MD
- ESERCITAZIONE/TUTORIAL:
-Simulazione di MD con GROMACS.
Cenni di Protein Design:
- Concetti fondamentali del protein design de novo: approcci physics-based e AI-based;
- Strumenti e webserver disponibili per il protein design;
- Esempi di applicazioni.
Prerequisiti
Prerequisiti: Non sono strettamente necessarie conoscenze specifiche. Tutta la teoria necessaria ad affrontare le varie tematiche verrà ripresa da zero. E' auspicabile l'interesse e la curiosità nel voler approfondire in silico i dettagli molecolari alla base dei fenomeni chimico-bilogici.
Propedeuticità. Nessuna
Modalità didattica
- 15 lezioni da due ore svolte in modalità didattica prevalentemente erogativa in presenza;
- 2 lezioni da due ore svolte in modalità didattica interattiva in presenza;
- 6 esercitazioni da due ore svolte in modalità didattica interattiva in presenza;
Materiale didattico
Saranno disponibili sulla piattaforma e-learning dell'insegnamento:
- Videoregistrazioni di tutte le lezioni
- Videotutorial delle esercitazioni pratiche
- Slides
- Dispense di supporto
- Bibliografia consigliata, tra cui una selezione di articoli scientifici e monografie a complemento/approfondimento delle tematiche viste a lezione.
- Link a seminari utili come approfondimento.
Libri di testo per (eventuale) supporto:
“Bioinformatica” , Stefano Pascarella, Alessandro Paiardini;
"Molecular Modelling", Andrew Leach.
"Introduction to Computational Chemistry", Frank Jensen (chapter 2).
Periodo di erogazione dell'insegnamento
Secondo semestre
Modalità di verifica del profitto e valutazione
L'esame consiste nella preparazione di un elaborato su alcune delle esercitazioni / dimostrazioni pratiche svolte a lezione. Tale elaborato verrà poi discusso in modalità orale.
Orario di ricevimento
Ricevimento: su appuntamento tramite richiesta via email al docente
Sustainable Development Goals
Aims
The course aims to explore the main computational strategies used in molecular modeling and structural bioinformatics, with a focus on the characterization of biological macromolecules. Both static structural aspects and the dynamic behavior of biomolecules will be addressed, along with the simulation of molecular interactions and the computational study of the mechanisms underlying their reactivity. The course will also provide an overview of the current state of the art in the practical application of these methodologies within major computational environments and molecular modeling software tools.
Knowledge and understanding
At the end of the course, the student will:**
- know the computational strategies generally used to discern structure-function relationships in biological macromolecules.
- comprehend the algorithms on which such computational strategies rely.
- understand the differences among computational methods and tools, both from theoretical and practical standpoints, and their role in the study of moelcular systems with biological/industrial relevance.
- choose and use autonomously software and web-server for molecular recognition simulations (protein-ligand, protein-peptide, protein-protein) and for protein design.
Applying knowledge and understanding
At the end of this training activity, the student will be able to apply the gained knowledge, using it to recognize (theoretically and practically) potentialities and (eventual) limits of the computational strategies seen during the course.
Making judgments
At the end of this course, the student will be able to select the most appropriate computational approach to address molecular problems of biological or industrial relevance. They will also be able to critically evaluate the results of computational simulations and provide an independent interpretation. These skills will be developed through guided exercises, interactive classroom discussions based on case studies, and critical analysis of data obtained using computational tools introduced in the provided teaching materials.
Abilità comunicative
This course will enable students to effectively present the topics covered and the concepts learned using appropriate scientific language. The development of these skills is supported by the preparation and presentation of written reports on classroom activities, based on the analysis and discussion of scientific literature, which constitute an integral part of the final examination.
Learning skills
At the end of the course the student will dispose of all the tools that are necessary to apply his knowledge to address issues others than those presented during the course. He will be able to plan bioinformatic calculations on the basis of his gained knowledge, together with skills of literature reading and understanding.
Contents
- Computational modeling of biomolecule structure
- Relationship between molecular structure and energy in molecular mechanics (MM).
- Hints of relationship between molecular structure and energy in quantum mechanics (QM) and Hybrid techniques (QM/MM).
- Global and local search algorithms, in theory and practice.
- Molecular Docking (protein-ligand, protein-protein, covalent docking, protein-peptide), in theory and practice.
- Simulation techniques (molecular dynamics, Coarse Grained simulations).
- Computational protein design
- AI and ML applications to molecular modeling, protein structure prediction and protein design (de novo and rational).
Detailed program
Fundamentals of Structural Bioinformatics and Molecular Modeling:
- Introduction to molecular modeling: context and fields of application;
- Concept of computability and basic requirements for molecular modeling;
- Evaluation of molecular structure quality and preparation for modeling;
- AI-based approaches for protein structure prediction.
Molecular Structure and Energy:
- Theoretical relationship between structure and energy: degrees of freedom, internal coordinates (Z-matrix), molecular symmetry;
- Topological analysis of the potential energy surface (PES);
- Energy in molecular mechanics: components of a force field (FF), comparison of different FFs (including coarse-grained) and their applications;
- Energy in quantum mechanics (overview) and introduction to hybrid techniques (QM/MM, ONIOM) for the study of reactivity in protein systems (with applications in catalysis and drug design);
- TUTORIAL:
-Example of a QM and QM/MM calculation.
Optimization Algorithms
- Local optimizers: zero-, first-, and second-order algorithms (simplex, grid search, univariate search, steepest descent, conjugate gradients, Newton-Raphson (NR), and quasi-NR); algorithms for transition state search and estimation of rate constants for biochemical processes;
- Global optimizers: comparison of deterministic and stochastic algorithms (multi-start, Floudas, Monte Carlo Metropolis, Simulated Annealing, evolutionary algorithms);
- PRACTICAL EXERCISES:
-Use of different algorithms for local minimum search, to rationalize their performance based on theory;
-Use of stochastic algorithms for global minimum search and folding of a small peptide.
Molecular Docking
- Molecular docking algorithms: search algorithms (stochastic and systematic) and scoring functions implemented in the most widely used software;
- Potential energy grid and key concepts in pre-processing;
- Covalent docking and macromolecule–macromolecule docking and their applications;
- Survey of the most popular software and web servers, with practical usage guidelines;
- ML in docking and AI for drug design;
- PRACTICAL EXERCISES:
-Semiflexible docking using different theoretical approaches, to understand the strengths and limitations of the method;
-Covalent docking for various applications (drug design/industrial);
-Protein–protein docking and in silico mutagenesis using local software and web servers.
Molecular Dynamics
- Introduction to statistical thermodynamics and canonical ensembles;
- Integration algorithms, thermostats and barostats;
- Trajectory analysis;
- Applications of MD;
- EXERCISE/TUTORIAL:
-Molecular dynamics simulation with GROMACS.
Introduction to Protein Design
- Fundamental concepts of de novo protein design: physics-based and AI-based approaches;
- Tools and web servers available for protein design;
- Application examples.
Prerequisites
Prerequisites: Specific knowledge of other topics is not required. All the theory necessary to deal with the various topics will be taken from scratch. It is preferable being motivated and curios toward in silico investigations of molecular basis of chemical-biological processes.
Prerequisites. None
Teaching form
-15 two-hour lectures, in person, Delivered Didactics
-2 two-hour lectures, in person, Interactive Teaching
-6 two-hour practical classes, in person, Interactive Teaching
Textbook and teaching resource
The following materials will be available on the course e-learning platform:
- Video recordings of all lectures
- Video tutorials of practical exercises
- Lecture slides
- Supporting handouts
- Recommended bibliography, including a selection of scientific articles and monographs to complement and deepen the topics covered in class
- Links to seminars for further exploration
Suggested textbooks:
“Bioinformatica” , Stefano Pascarella, Alessandro Paiardini;
"Molecular Modelling", Andrew Leach.
"Introduction to Computational Chemistry", Frank Jensen (chapter 2).
Semester
Second semester
Assessment method
The exam consists in the preparation of a written report on some of the exercises / practical demonstrations carried out in class. This report will then be discussed orally.
Office hours
Contact: on demand by email to the lecturer.
Sustainable Development Goals
Staff
-
Federica Arrigoni
