Syllabus del corso
Obiettivi
L'insegnamento si propone di presentare le principali metodologie computazionali nell’ambito della Systems Biology, e di fornire le basi concettuali e gli strumenti per integrare dati e conoscenze biologiche con metodi informatici e matematici. Obiettivo dell'insegnamento è sviluppare le capacità di analisi critica dello studente, illustrando come sia possibile studiare il funzionamento di sistemi biologici complessi tramite approcci multidisciplinari. A tale scopo verranno presentati numerosi esempi basati sull’analisi interdisciplinare di processi cellulari (reti di regolazione genica, vie di trasduzione del segnale, vie metaboliche, processi di morte cellulare programmata, ecc.) e sistemi multicellulari.
Conoscenza e capacità di comprensione.
Al termine dell'insegnamento lo studente dovrà sviluppare la capacità di scegliere il metodo matematico/computazionale più adeguato per formalizzare e analizzare un sistema biologico, e di discutere in modo critico i limiti e i vantaggi dei vari approcci di modellazione e analisi di sistemi biologici complessi.
Capacità di applicare conoscenza e comprensione.
Al termine dell'insegnamento lo studente dovrà essere in grado di applicare le conoscenze acquisite per l’analisi di sistemi biologici complessi.
Autonomia di giudizio.
Al termine dell'insegnamento lo studente dovrà essere in grado di elaborare quanto appreso, e saper riconoscere le situazioni e i problemi in cui le diverse metodologie di modellazione e analisi computazionale apprese possano essere utilizzate per lo studio di sistemi biologici complessi.
Abilità comunicative.
Al termine dell'insegnamento lo studente dovrà essere in grado di esprimersi in modo appropriato nella descrizione delle tematiche affrontate, con proprietà di linguaggio e sicurezza di esposizione.
Capacità di apprendimento
Al termine dell'insegnamento lo studente dovrà essere in grado di consultare la letteratura sugli argomenti trattati, nonché analizzare, applicare, integrare e collegare le conoscenze acquisite con quanto verrà appreso in insegnamenti correlati allo studio di sistemi biologici complessi.
Contenuti sintetici
Introduzione alla modellazione, simulazione e analisi di sistemi biologici complessi.
Modelli basati su interazioni.
Modelli logici.
Modelli basati su vincoli.
Modelli meccanicistici.
Integrazione di modelli e metodi di analisi.
Metodi computazionali per la definizione e l’analisi di modelli meccanicistici.
Il concetto di robustezza nei sistemi biologici.
Programma esteso
Modellazione di sistemi biologici.
Il concetto di sistema complesso. Livelli di complessità nello studio dei sistemi biologici (scala temporale e scala spaziale). Regole di base e criteri per la scelta dell'approccio matematico più appropriato. Il ciclo iterativo di ricerca (modellazione) in Systems Biology. Definizione di un modello: identificazione della struttura del sistema, livello di astrazione, scopo della modellazione. Dicotomie in Systems Biology. Panoramica della molteplicità degli approcci di modellazione: discussione critica di vantaggi e svantaggi, limiti e punti di forza di ogni approccio. Descrizione e differenze fra le principali tipologie di modelli per sistemi biologici: modelli basati su interazioni, modelli logici, modelli basati su vincoli, modelli meccanicistici.
Modelli basati su interazioni.
Elementi di teoria dei grafi per la definizione dei modelli basati su interazioni. Metodi computazionali basati su grafi per l’analisi di reti biologiche a larga scala: nozioni di degree distribution, clustering coefficient, hub. Proprietà topologiche: caratteristiche e differenze fra reti random, scale-free, gerarchiche; concetti di preferential attachment e modularità nella formazione e struttura di una rete. Il concetto di robustezza strutturale di una rete. Presentazione e discussione critica di modelli basati su interazioni presenti in letteratura (reti di interazione proteina-proteina, reti di regolazione genica, ecc.).
Modelli logici.
Elementi di logica booleana e logica fuzzy. Caratteristiche dei modelli logici e relativi metodi di analisi (caratterizzazione di attrattori, cicli, dinamica del sistema). Presentazione e discussione critica di modelli logici presenti in letteratura (es. reti di regolazione genica, morte cellulare, ecc.).
Modelli basati su vincoli.
Elementi di algebra e programmazione lineare per la definizione di modelli basati su vincoli (via metaboliche, da modelli “toy/core” a modelli “genome-wide”). Metodi computazionali per l’analisi di modelli basati su vincoli: flux balance analysis. Presentazione e discussione critica di modelli basati su vincoli presenti in letteratura.
Modelli meccanicistici.
Il concetto di sistema dinamico. Definizione e differenze fra modelli deterministici, stocastici e ibridi. Modelli “reaction-based”. Approccio deterministico: definizione di sistemi di equazioni differenziali ordinarie; approssimazioni ed esempi. Metodi di simulazione per modelli deterministici: gli algoritmi di integrazione numerica di Eulero e Runge-Kutta. Sistemi caratterizzati da stiffness, algorimi adattivi. Approccio stocastico: basi fisiche, ipotesi fondamentale e Chemical Master Equation. Il concetto di rumore biologico: rumore intrinseco ed estrinseco. Effetti del rumore biologico: fenomeni di switching e bistabilità. Metodi di simulazione per modelli stocastici: l'algoritmo di simulazione stocastica di Gillespie. Approccio ibrido determistico/stocastico, modelli spaziali. Presentazione e discussione critica di modelli meccanicistici presenti in letteratura (vie di trasduzione del segnale, ciclo cellulare, ecc.).
Integrazioni di modelli e metodi di analisi.
Introduzione al problema dell’integrazione di modelli definiti con approcci differenti e uso dei rispettivi metodi computazionali. Presentazione e discussione critica di approcci integrati presenti in letteratura.
Metodi computazionali per la definizione e l’analisi di modelli meccanicistici.
Definizione e importanza dei parametri; problematiche computazionali nell’inferenza dei parametri non noti, legate a precisione, ampiezza e sistematicità nella misurazione dei dati biologici. Il concetto di problema di ottimizzazione: introduzione a metodi di computazione evolutiva per la soluzione di problemi di ottimizzazione relativi allo studio dei sistemi biologici. Presentazione e discussione critica dei metodi computazionali per i problemi di reverse engineering, parameter sweep analysis, parameter estimation, sensitivity analysis. Cenni di analisi delle biforcazioni.
Il concetto di robustezza dei sistemi biologici.
Relazione fra robustezza e parametri. Principi organizzativi di sistemi robusti: meccanismi di controllo, meccanismi fail-safe, modularità. Robustezza ed evoluzione: il concetto di architettura bow-tie. Un esempio di sistema complesso robusto (il cancro) e analisi delle problematiche computazionali dovute ai diversi livelli di complessità spaziale/temporale del cancro.
Prerequisiti
Prerequisiti. Non sono necessarie conoscenze preliminari specifiche di matematica o informatica, tutte le nozioni indispensabili per la comprensione degli argomenti trattati durante l'insegnamento verranno spiegate di volta in volta.
Sono invece richieste una forte curiosità e apertura mentale nello scoprire e studiare la biologia sotto una prospettiva innovativa, così come la volontà a partecipare attivamente alle lezioni, e a creare un ambiente collaborativo e di discussione critica con il docente e i propri compagni.
Propedeuticità. Nessuna.
Modalità didattica
Lezioni frontali in aula (35 ore, 5 CFU) supportate da slides.
Esercitazioni (8 ore, 1 CFU) su modellazione di sistemi biologici (lavoro di gruppo in aula) e utilizzo di software specifico per Systems Biology.
Tutorato disciplinare (6 ore): attività seminariali di approfondimento di specifiche tematiche del programma dell’insegnamento.
L'insegnamento verrà tenuto in lingua inglese se ne farà richiesta almeno il 10% degli studenti frequentanti.
Materiale didattico
Slides delle lezioni e delle esercitazioni reperibili sulla pagina e-learning dell'insegnamento.
Testi consigliati:
E. Klipp, W. Liebermeister, C. Wierling, A. Kowald. Systems Biology: A Textbook. 2nd Ed. Wiley, 2016.
Z. Szallasi, J. Stelling, V. Periwal. System modeling in cellular biology. The MIT Press, 2006.
Periodo di erogazione dell'insegnamento
Secondo semestre.
Modalità di verifica del profitto e valutazione
Esame finale scritto, con orale facoltativo (su richiesta dello studente):
- prova scritta obbligatoria (3 ore) con 3 domande aperte sugli argomenti del programma, al fine di valutare le capacità di comprensione, riflessione autonoma e comunicazione dello studente;
- prova orale facoltativa (circa 30 minuti): presentazione e discussione critica di un articolo di ricerca di Computational Systems Biology (approfondimento di argomento non trattato a lezione).
Non saranno svolte prove in itinere.
Orario di ricevimento
Ricevimento su appuntamento previa richiesta via e-mail al docente.
Aims
The course will present the main modeling frameworks and computational methodologies in the field of Systems Biology, and provide the necessary theoretical basis and the practical instruments to integrate the biological knowledge with mathematical and informatics methods. The main goal of the course consists in developing the critical capability of the student to understand the application of multidisciplinary approaches in Biology. Several examples taken from the literature will be presented for the investigation of intracellular processes (e.g., gene regulatory networks, metabolic networks, signal transduction pathways, programmed cell death processes, etc.) or multicellular systems.
Knowledge and understanding
The student will gain knowledge about the critical and logical capability to choose the proper modeling approach for any kind of complex biological system under investigation, and to critically discuss the limits and advantages of each modeling approach and computational method.
Applying knowledge and understanding
The student will be able to apply the knowledge previously listed for the analysis of complex biological systems.
Making judgements
The student will be able to process the acquired knowledge and choose the proper modeling/computational methods for the analysis of complex biological systems.
Communication skills
Use of an appropriate scientific vocabulary and ability in oral/written reports.
Learning skills
Skills in literature reading and understanding, as well as in the elaboration, analysis, and application of the acquired knowledge in other courses related to the study of complex biological systems.
Contents
Introduction to modeling, simulation, and analysis of complex biological systems.
Interaction-based models.
Logic-based models.
Constraint-based models.
Mechanism-based models.
Bridging gaps in Systems Biology.
Computational methods for the simulation and analysis of mechanism-based models.
The concept of robustness of biological systems.
Detailed program
Introduction to modeling, simulation, and analysis of complex biological systems. The notion of complex system. Temporal and spatial complexity scales for the analysis of biological systems. General guidelines for the selection of the modeling approach. The iterative cycle of data-driven model definition, simulation, and analysis in Systems Biology. Basic notions for model definition: system structure, level of abstraction, the goal of modeling. Dichotomies in Systems Biology. Overview of modeling approaches: critical discussion about limits and strengths of each modeling framework. Introduction to the main modeling approaches in Systems Biology: interaction-based models, logic-based models, constraint-based models, mechanism-based models.
Interaction-based models. Basic notions of graph theory. Graph-based computational methods for the analysis of large-scale biological networks: the concepts of degree distribution, clustering coefficient, hub. Topological features of biological networks: differences among random, scale-free and hierarchical networks. The concepts of preferential attachment and modularity in the development of biological networks. Topological robustness of biological networks. Discussion about published interaction-based models (gene regulatory networks, protein-protein interaction networks, etc.).
Logic-based models. Basic notions of Boolean and fuzzy logic. Main features and analysis methods of logic-based models (attractors, cycles, system dynamics). Discussion about published logic-based models (gene regulatory networks, cell death models, etc.).
Constraint-based models. Basic notions of linear algebra and linear programming for the definition of constraint-based models (metabolic networks, from “toy/core” models to “genome-wide” models). Computational methods for the analysis of constraint-based models: flux balance analysis. Discussion about published constraint-based models.
Mechanism-based models. The notion of dynamical systems. Definition and differences between deterministic, stochastic and hybrid approaches. Reaction-based models. Deterministic approach: systems of ordinary differential equations. Simulation methods for deterministic models: Eulero and Runge-Kutta numerical integrators. Stiff systems and adaptive algorithms. Stochastic approach: physical background, fundamental hypothesis, Chemical Master Equation. The concept of biological noise: intrinsic and extrinsic noise. Effects of biological noise: switching and bistability. Simulation methods for stochastic models: Gillespie’s stochastic simulation algorithm. Hybrid and spatial models. Discussion about published mechanism-based models (signal transduction pathways, cell cycle, etc.).
Bridging gaps in Systems Biology. Introduction to the problem of integrating different modeling approaches and the respective computational methods. Discussion about published integrated models.
Computational methods for the simulation and analysis of mechanism-based models. Definition and
importance of model parameters. Computational problems related to data measurements. The notion of
optimization problem. Introduction to evolutionary computation methods for the solution of optimization problems related to biological systems. Computational methods for reverse engineering, parameter sweep analysis, parameter estimation, sensitivity analysis. Basic notions of bifurcation theory.
The concept of robustness of biological systems. Relationships between robustness and parameters.
Principles of robust systems: control mechanism, fail-safe mechanism, modularity. Robustness and evolution: the concept of bow-tie architecture. An example of a robust complex biological system (cancer) and discussion about the computational challenges in the study of cancer.
Prerequisites
Background. No particular background in mathematics or computer science is required to attend the course: all preliminary concepts will be explained to understand the topics presented in each lecture.
A strong curiosity and open-mindedness in learning and studying Biology from an innovative perspective are essential, as well as the willingness to actively participate during lectures and to critically discuss the course topics with both the professor and classmates.
Prerequisites. None.
Teaching form
Classroom lectures (35 hours, 5 ECTS) supported by slides.
Classroom teamwork on modeling of biological systems and hands-on sessions on pc for the use of Systems Biology software (8 hours, 1 ECTS).
Tutorials on specific topics (6 hours).
Teaching language: English, upon request by at least 10% of attending students.
Semester
Second semester.
Assessment method
Written examination (3 hours): 3 open questions concerning any topic of the program.
Non-mandatory oral examination (around 30 minutes): seminar (slide presentation + critical discussion) about a published research paper in Computational Systems Biology.
No mid-terms exams will be scheduled.
Office hours
Contact: on demand by email request to the lecturer.
Scheda del corso
Staff
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Daniela Besozzi